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La dynamique chromatinienne induite par le pic de LH dans les cellules de granulosa chez la souris

Bellefleur, Anne-Marie
Fonte: Université de Montréal Publicador: Université de Montréal
Tipo: Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation
Português
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La régulation transcriptionnelle des gènes est un processus indispensable sans lequel la diversité phénotypique des cellules ainsi que l’adaptation à leur environnement serait inexistant. L’identification des éléments de régulation dans le génome est d’une importance capitale afin de comprendre les mécanismes gouvernant l’expression des gènes spécifiques à un type cellulaire donné. Ainsi, suite au pic de LH, le follicule ovarien entre dans un programme intensif de différentiation cellulaire, orchestré par des modifications majeures du profile transcriptionnel des cellules de granulosa, déclenchant ultimement l’ovulation et la lutéinisation, processus indispensables à la fertilité femelle. L’hypothèse supportée par cette étude stipule qu’une réorganisation de la structure chromatinienne survient aux régions régulatrices d’une panoplie de gènes dans les heures suivant le pic de LH et qu’en isolant et identifiant ces régions, il serait possible de retrouver des éléments essentiels aux processus d’ovulation et de lutéinisation. Ainsi, en utilisant un protocole standard de superovulation chez la souris, les éléments de régulation se modifiant 4h suivant l’administration de hCG ont été isolés et identifiés dans les cellules de granulosa en utilisant la méthode FAIRE (Formaldehyde-Assisted Isolation of Regulatory Elements) combinée à un séquençage haut débit. Cette étude a démontré que suite au stimulus ovulatoire...

Fonctions antitumorales de la voie ERK/MAPK et développement rationnel de nouvelles stratégies thérapeutiques

Deschênes-Simard, Xavier
Fonte: Université de Montréal Publicador: Université de Montréal
Tipo: Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation
Português
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Les kinases régulées par les signaux extracellulaires (ERK1/2) régulent une multitude de processus cellulaires, incluant la prolifération, la survie et la différenciation. Ces kinases représentent l’élément terminal de la voie ERK/MAPK, laquelle est activée dans près de 30% de tous les cancers humains et donc généralement perçue comme étant un effecteur critique de la progression tumorale. Cependant, une accumulation d’observations suggèrent que les kinases ERK pourraient également induire la suppression tumorale. Le but premier de cette thèse est de démontrer comment la signalisation par ERK peut contribuer à la suppression tumorale et de concilier les mécanismes impliqués avec son rôle dans la progression du cancer. Puisque nos travaux ont une incidence sur les bénéfices attendus de certaines thérapies actuellement en développement, le deuxième objectif de la thèse est de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour combattre le cancer. Nous avons démontré qu’une hyperactivation des kinases ERK induit la sénescence cellulaire. Le mécanisme implique la dégradation sélective et dépendante du protéasome de nombreuses protéines, ce que nous avons nommé le SAPD (Senescence-Associated Protein Degradation). Ce processus cible des protéines requises pour différentes fonctions cellulaires...

Dérivation de cellules souches pluripotentes induites autologues à partir du clonage somatique équin

Eilers Smith, Olivia
Fonte: Université de Montréal Publicador: Université de Montréal
Tipo: Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation
Português
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Le recours aux cellules souches pour améliorer la réparation et guérison des blessures et maladies musculosquelettiques chez le cheval est de plus en plus fréquent. Les développements récents dans la reprogrammation cellulaire ont permis le développement de nouvelles sources de cellules souches pour ces thérapies régénératives. Des cellules souches pluripotentes induites (iPS) autologues peuvent être dérivées de cellules adultes par la reprogrammation directe à travers l'expression induite des gènes de pluripotence. Le clonage par transfert nucléaire (SCNT) suivi de la dérivation de cellules souches embryonnaires (ES) permet la reprogrammation indirecte des cellules adultes. Cependant, l’efficacité de ces deux méthodes pour la dérivation de cellules pluripotentes génétiquement stables est faible. Nous avons donc combiné les techniques SCNT et iPS dans le but de développer un protocole efficace de dérivation de cellules iPS autologues à partir de fibroblastes de la peau équine. Quatre facteurs de reprogrammation ont été introduits dans les cellules fibroblastes de fœtus clonés (ntFF) ainsi que les cellules ES provenant d’embryons clonés (ntES) pour induire leur reprogrammation en cellules iPS autologues. Les cellules ntFF-iPS et ntES-iPS ont des capacités prolifératives avancées et expriment des marqueurs de pluripotence importants. Par contre...

Caractérisation de DKK1 comme antigène tumoral et manipulation des lymphocytes T CD8 : utilisation de la voie de Wnt en immunothérapie du cancer

Forget, Marie-Andrée
Fonte: Université de Montréal Publicador: Université de Montréal
Tipo: Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation
Português
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L’immunothérapie tumorale à médiation cellulaire est un traitement qui utilise le système immunitaire des patients afin d’induire une réponse des lymphocytes T CD8+ (T CD8+) contre la tumeur. Cette réponse est produite suite à la reconnaissance des antigènes par les T CD8+. Ces cibles sont appelées antigènes tumoraux (TAA) et définies comme des protéines exprimées par les cellules cancéreuses mais absentes des tissus normaux. Par une approche bio-informatique, notre laboratoire a identifié Dickkopf-1 (DKK1), une protéine inhibitrice de la voie de Wnt, comme un TAA potentiel. Une immunothérapie à médiation cellulaire efficace requiert l’identification de TAA candidats pertinents. Le traitement de patients par immunothérapie pourrait également être améliorées par l’augmentation de la puissance d’action anti-tumorale ainsi que la persistante des T CD8+ spécifiques aux TAA. Ce projet de doctorat se divise en deux parties : 1- La caractérisation de l’expression de DKK1 dans les cancers communs et la détermination de son immunogénicité afin de valider sa candidature comme TAA. 2- La reprogrammation des T CD8+, de patients atteints d’un cancer commun, vers un phénotype moins différentié afin d’augmenter leur potentiel anti-tumoral et leur persistance. Dans le premier objectif...

Effets de la reprogrammation sur le gène empreinté H19 chez les équins

Poirier, Mikhael
Fonte: Université de Montréal Publicador: Université de Montréal
Tipo: Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation
Português
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Lors de la fécondation, le génome subit des transformations épigénétiques qui vont guider le développement et le phénotype de l’embryon. L'avènement des techniques de reprogrammation cellulaire, permettant la dédifférenciation d'une cellule somatique adulte, ouvre la porte à de nouvelles thérapies régénératives. Par exemple, les procédures de transfert nucléaire de cellules somatique (SCNT) ainsi que la pluripotence par induction (IP) visent à reprogrammer une cellule somatique adulte différentiée à un état pluripotent similaire à celui trouvé durant la fécondation chez l'embryon sans en impacter l'expression génique vitale au fonctionnement cellulaire. Cependant, la reprogrammation partielle est souvent associée à une mauvaise méthylation de séquences géniques responsables de la régulation des empreintes géniques. Ces gènes, étudiés chez la souris, le bovin et l'humain, sont exprimés de manière monoallélique, parent spécifique et sont vitaux pour le développement embryonnaire. Ainsi, nous avons voulu définir le statut épigénétique du gène empreinté H19 chez l'équin, autant chez le gamètes que les embryons dérivés de manière in vivo...